^{PI学术交流会现场} 

研究背景：

光学显微成像技术是生物医学研究的重要手段。成像技术的发展依赖于仪器、探针、算法三方面的协同创新，新型探针的开发在其中扮演重要角色。当前，该领域面临三大挑战：“看得更清”、“看得更深”、“看得更真”。“看得更清”是指以更高的时空分辨率捕捉生命过程；“看得更深”是指将高分辨率成像从单层细胞拓展至组织、器官乃至活体层面；“看得更真”则致力于在接近生理的天然状态下对生物样本进行观察，减少人为干扰和假象。这些目标的实现，对荧光探针提出了更高要求：探针需要更小，以匹配纳米级的成像分辨率；需要更智能，能响应光控调控，使每个光子都被有效利用；需要更红移，以穿透更深层的组织；同时需要足够稳定，能耐受各种严苛的成像条件。

研究进展：

针对上述需求与挑战，张名姝研究员团队从三个方向展开了系统性的探针开发工作，并取得了阶段性成果：

1、看得更清：发展更高分辨率的智能探针

为了突破现有探针尺寸的限制，实现真正的单纳米级分辨率，团队致力于开发肽适体荧光探针。通过计算和实验筛选策略，开发能特异性结合并激活小分子荧光染料的短肽。该探针兼具了小分子染料的优异光学性能和短肽标签的遗传编码、低干扰性等优势，有望将成像分辨率推进至单纳米级别。此外，为了实现更低光毒性、更高时间分辨率的成像，团队致力于开发智能的正向光开关荧光蛋白。这类荧光蛋白在采集光激发下信号会增强而非减弱，从而能以更低的光照能量和更快的速度获取高质量图像。

2、看得更深：开发深层组织成像新工具

为了在组织和活体层面进行高分辨率成像，团队将目光投向了具有更强穿透能力的近红外二区窗口。针对该波段缺乏可遗传编码探针的现状，团队提出设计一种蛋白骨架，使其能够特异性地非共价结合并激活近红外二区小分子的发光。这种设计不仅能通过遗传标签实现对亚细胞结构的精准靶向，其可逆的结合特性还赋予了探针类似单分子定位超分辩成像中的“闪烁”特性，为实现深层高分辨率成像提供了可能。除了结构成像，团队还开发了用于功能成像的工具。尿苷作为一种重要的代谢物，在神经退行性疾病、衰老和癌症中都扮演着关键角色。基于此，团队设计了一种基于化学诱导二聚化策略的尿苷检测探针，能够在尿苷分子存在时，诱导两个蛋白结构域发生二聚化，进而点亮荧光报告基团，有望在深层组织中实时可逆地观测尿苷的动态变化。

3、看得更真：攻克冷冻光电关联成像探针难题

冷冻光电关联成像技术能在最大程度上保持样品的天然结构，是原位解析生物大分子精细结构和动态的利器。然而，许多在常温下表现优异的光控探针在低温环境中会失去功能，因为低温限制了其光控所需的结构变化。团队提出“结构变化最小化”原则，假设结构变化足够小的探针在低温下仍能实现光控。通过对多种荧光蛋白和小分子的系统性测试，团队发现在常温下的光开关量子产率是预测其低温性能的良好指标，并筛选出在低温下依然保持优异光开关性能的探针候选者，为开发高效的冷冻光电关联成像探针指明了方向。

未来研究方向：

未来，张名姝老师团队将围绕“看得清、看得深、看得真”的目标，对目前已有的探针进行深入优化和性能表征。团队计划将这些新型探针与前沿的光学显微镜技术相结合，致力于在亚细胞、组织乃至活体水平上，以更高的分辨率和保真度揭示关键生命过程的动态与分子机制，为生命科学和基础医学研究提供更先进的成像工具 。

交流会上，与会PI进行了热烈讨论，对后续实验提出了深刻且建设性的意见和建议。

 

     

     

北京大学研临床医学高等研究院PI学术交流会定期举行，旨在促进院内各实验室之间的学术交流，加强跨学科研究的深度合作。