12月5日，北京大学临床医学高等研究院PI学术交流会（第3期）在科技楼西楼1104会议室举办。高卫平研究员分享了其团队在长效智能蛋白质药物研发方面的研究进展，并与参会PI、老师和学生们进行交流。

高研院院长王存玉院士、副院长魏勋斌教授及院长助理陈扬参加了会议。

PI学术交流会现场

蛋白质药物具有高活性与高特异性，在一些重大疾病的治疗上发挥着重要作用。但是，蛋白质作为药物使用仍存在亟需解决的问题，例如：蛋白质的稳定性较差，小分子蛋白质或多肽类药物易被肾脏清除，导致循环半衰期短，需要频繁给药，患者依从性差，有些非人源蛋白质还具有免疫原性。这些问题导致蛋白质成药性较差，从而使蛋白质药物在临床上的应用受到限制。

目前实验室研究内容主要集中于：

1、发展蛋白质药物的定点原位聚合方法，可控合成位点特异的蛋白质-高分子偶联物，改善蛋白质药物的药物代谢动力学、稳定性以及活性。

2、发展蛋白质药物的生物修饰方法，采用类弹性蛋白多肽偶联的方式，精准合成位点特异、性能可控的蛋白质-多肽偶联物，显著延长药物循环时间，减少免疫原性，增强在肿瘤内的渗透，提高药物疗效。

3、仿生智能型生物材料开发，并应用于药物递送与再生医学等领域。

研究进展：

1、将类弹性蛋白多肽与门冬酰胺酶ASP融合，构建温敏型ASP-ELP偶联物，长效、高效地治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。在皮下或瘤内注射后，ASP-ELP偶联物可以原位形成药物储库，在长时间内以零阶释放动力学缓慢释放，从而极大地延长了药物的半衰期。ELP融合同时提高了药物的稳定性，降低了免疫原性。ASP-ELP偶联物在多种荷瘤小鼠模型上均取得了较优的药效，在与免疫检查点抑制剂PD1抗体联用时取得了显著的疗效。（Advanced Science 202300469; Biomaterials.2024.122740）

2、定点原位聚合合成温敏及酸敏型葡萄糖氧化酶GOX-P(DEGMA-co-DPA)，利用酸敏特性实现较高的肿瘤选择性和瘤内渗透性，使药物在肿瘤内长效富集，同时阻止药物在正常组织内的渗透。利用GOX消耗瘤内葡萄糖、产生活性氧的特性，实现对肿瘤的高效杀伤。该药物可以诱导产生抗肿瘤免疫能力，在与免疫抑制分子aPD-1联用时，实现对远处肿瘤生长的抑制。（Advanced Materials. 2023, 35, 2209765.）

3、定点原位聚合合成乏氧触发生物还原的干扰素-聚氮氧化物偶联物IFN-PODMA，实现肿瘤内高效渗透。IFN-PODMA被肿瘤乏氧区域高表达的CYP450酶还原为IFN-PDMA，在肿瘤的微酸环境中质子化后，与带负电荷的肿瘤细胞静电吸附，通过静电吸附介导的转胞吞作用向肿瘤深处渗透。静脉注射后，IFN-PODMA在肿瘤组织中的保留和对肿瘤的渗透性远高于IFN。IFN-PODMA显示出对黑色素瘤小鼠的显著增强的抗肿瘤效果。这项工作首次揭示了药物-聚氮氧化物偶联物向肿瘤乏氧区域渗透的机制。（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3, 1707–1713）

未来研究方向：

1、蛋白质药物的生物修饰及对肿瘤、传染病、代谢性疾病等重大疾病的治疗

2、肿瘤微环境响应型蛋白质-高分子偶联物的定点可控合成

3、仿生智能型肿瘤抗原-高分子偶联物胶束纳米疫苗的可控合成

4、类弹性蛋白多肽介导的肿瘤相关靶标蛋白的靶向蛋白降解

在交流会上，与会的PI、老师以及同学们展开了热烈的讨论，针对后续实验给出了深刻且极具建设性的意见与建议。

北京大学临床医学高等研究院PI学术交流会定期举行，旨在搭建跨学科学术交流平台，进一步促进学科交叉融合，为培养高水平医学科技创新人才赋能。