邮箱：ljyuan@bjmu.edu.cn

地址：北京市海淀区学院路38号

 个人简介 

        袁琳洁，现任北京大学临床高等研究院助理教授/研究员，国家级青年人才。

        长期从事肿瘤、免疫及相关病理过程的分子机制研究，重点探索小分子如何重塑蛋白相互作用网络及细胞稳态，致力于推动基础机制发现向临床药理转化延伸。通过整合多学科交叉平台，系统解析了非经典小分子作用模式，在免疫识别、E3连接酶调控及创新药物开发等方面取得了一系列进展。代表性工作包括：1）揭示磷抗原作为天然分子胶水驱动γδ T细胞激活，奠定了分子胶水调控免疫识别的机制基础；2）发现临床候选化合物PRLX-93936作为合成分子胶水重编程E3连接酶TRIM21驱动核孔复合体的降解，揭示了靶向核孔复合体治疗癌症的新机制；3）构建机制驱动的分子胶水理性设计策略与药效模型，成功开发出具有成药潜力的新型分子胶水。近年来以第一作者（含共同）身份在Nature、Cancer Discovery、Immunity、Cell Chemical Biology等期刊发表原创论文，并申请药物研发PCT国际专利。相关研究获得斯坦福大学多项竞争性博士后奖学金支持，包括Dean’s Postdoctoral Fellowship与Anderman Family Fellowship。

        科研与教育经历 

            2017–2022  清华大学     博士

            2022–2026  斯坦福大学     博士后

            2026至今  北京大学临床医学高等研究院  助理教授/研究员

 主要研究方向 

1. 临床表型驱动的分子机制解析与药物再定位

        部分临床候选药物因机制不明或靶点模糊被迫中止开发，但其特异的生物学效应蕴含着巨大的转化价值。本实验室将结合基因依赖性分析、化学蛋白组学等技术，旨在精准解析这类分子的直接作用靶点及其蛋白互作网络，探索其在免疫调控、肿瘤及其他稳态失衡相关疾病中的潜在应用价值，为药物再定位、患者分层及临床决策提供分子依据，推动机制驱动的临床回归与精准应用。  

2. 基于新型E3连接酶的蛋白稳态重编程与药物设计

        分子胶水作为诱导全新蛋白-蛋白相互作用的新范式，在靶向难以成药靶点方面展现出重要潜力。本实验室聚焦于发掘尚未充分被开发的E3连接酶，利用结构生物学、计算化学模拟与分子文库筛选等策略，设计并优化能够诱导新型“三元复合物”形成的小分子，重定向E3连接酶的底物选择性。在获得高活性、高选择性的化学工具分子基础上，进一步在类器官及动物模型中验证其重构致病信号通路的能力，推动具有原始创新性的候选分子走向临床转化阶段。

3. 免疫细胞功能状态的小分子重塑与化学生物学干预

        小分子可靶向免疫通路中的关键分子及蛋白互作节点，协调调控细胞内外免疫信号，在增强抗肿瘤免疫或缓解免疫抑制方面展现出独特优势，并可与现有免疫治疗策略形成互补与协同。本实验室旨在结合表型筛选、蛋白互作解析等手段探究小分子如何通过干扰免疫相关的蛋白互作网络来重构免疫细胞的效应状态，阐明免疫细胞状态转换的药理学干预基础，探索小分子与现有免疫检查点疗法的协同效应，为干预慢性病、肿瘤及衰老相关免疫失调提供创新策略。

­­­

 代表性论文 

1. L. Yuan⁺, X. Ma⁺, Y. Yang⁺, Y. Qu, X. Li, X. Zhu, W. Ma, J. Duan, J. Xue, H. Yang, J.-W. Huang, S. Yi, M. Zhang, N. Cai, L. Zhang, Q. Ding, K. Lai, C. Liu, L. Zhang, X. Liu, Y. Yao, S. Zhou, X. Li, P. Shen, Q. Chang, S.R. Malwal, Y. He, W. Li, C. Chen, C.-C. Chen, E. Oldfield, R.-T. Guo, Y. Zhang. Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells. Nature. 2023, 621, 840–848.

2. L. Yuan⁺, W. Ji⁺, B.G. Dwyer⁺, J. Lu, J. Bian, G.M. Colombo, M.J. Martinez, D. Fernandez, N.A. Phillips, M.T. Tang, C.W. Zhou, N. Quispe Calla, C. Guzman Huancas, M. Eckart, J. Tran, H.M. Jones, T. Qiu, J.G. Doench, M.G. Rees, J.A. Roth, M.D. Cameron, G.W. Charville, C.J. Kuo, S.J. Dixon, T. Zhang, S.M. Hinshaw, N.S. Gray, S.M. Corsello. Defining the Antitumor Mechanism of Action of a Clinical-Stage Compound as a Selective Degrader of the Nuclear Pore Complex. Cancer Discovery. 2025, 15, 2505–2529.

3. Y. Yang⁺, L. Li⁺, L. Yuan⁺, X. Zhou⁺, J. Duan, H. Xiao, N. Cai, S. Han, X. Ma, W. Liu, C. C. Chen, L. Wang, X. Li, J. Chen, N. Kang, J. Chen, Z. Shen, S. R. Malwal, W. Liu, Y. Shi, E. Oldfield, R. T. Guo, Y. Zhang. A Structural Change in Butyrophilin Upon Phosphoantigen Binding Underlies Phosphoantigen-Mediated Vγ9Vδ2 T Cell Activation. Immunity. 2019, 50, 1043-1053 e1045.

4. S.M. Hinshaw⁺, L. Yuan⁺, M.A. Al Noman⁺, M.J. Martinez, G.M. Colombo, B.G. Dwyer, W. Ji, B.A. Romero, I. Forrest, J. Lu, J. Bian, T.B. Dunn, E.R. Garvin, D. Fernandez, T. Zhang, N.S. Gray, S.M. Corsello. The structural basis for nuclear pore destruction by a proximity-inducing molecular glue. Cell Chemical Biology. 2026, 33(6), 799-809.e10.

5. W. Ji, G. Du, J. Jiang, W. Lu, C. E. Mills, L. Yuan, F. Jiang, Z. He, G. A. Bradshaw, M. Chung, Z. Jiang, W. S. Byun, S. M. Hinshaw, T. Zhang, N. S. Gray. Discovery of bivalent small molecule degraders of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7). Eur. J. Med. Chem. 2024, 276, 116613.

6. W. Ji⁺, W.S. Byun⁺, W. Lu, X. Zhu, K.A. Donovan, B.G. Dwyer, J. Che, L. Yuan, X. Abulaiti, S.M. Corsello, E. S. Fischer, T. Zhang, N. S. Gray. Proteomics-Based Discovery of First-in-Class Chemical Probes for Programmed Cell Death Protein 2 (PDCD2). Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e2023082.

7. Li, Y., S. Chen, Y. Chi, Y. Yang, X. Chen, H. Wang, Z. Lv, J. Wang, L. Yuan, P. Huang, K. Huang, C. J. Corrigan, W. Wang, and S. Ying. Kinetics of the accumulation of group 2 innate lymphoid cells in IL-33-induced and IL-25-induced murine models of asthma: a potential role for the chemokine CXCL16. Cell Mol Immunol. 2019, 16, 75-86.

    课题组欢迎具有药理学、结构生物学、化学生物学、免疫学或基础医学等相关专业背景的博士后、学生和实验员加入，鼓励开展交叉合作与国际交流。